SEJARAH TENTANG FARMAKOLOGI

Sejarah singkat farmakologi Berasal di abad ke-18


Oswald Schmiedeberg, 1838-1921.
Farmakologi adalah salah satu pilar dari proses penemuan obat. Kimiawan obat dapat menciptakan senyawa kandidat, tapi farmakolog adalah orang yang tes untuk aktivitas fisiologis.Senyawa yang menjanjikan diselidiki oleh banyak ilmuwan-ahli toksikologi lainnya, mikrobiologi, dokter-tetapi hanya setelah farmakolog telah mendokumentasikan efek terapi yang potensial.Artikel ini secara singkat menyajikan sejarah perkembangan farmakologi dan beberapa metode dasar yang digunakan.Secara etimologis, farmakologi adalah ilmu obat (pharmakos Yunani, obat-obatan atau narkoba, dan logo, studi). Dalam pelaksanaannya, namun, artinya terbatas pada studi tentang tindakan obat. Farmakologi telah didefinisikan sebagai "ilmu eksperimental yang memiliki untuk tujuan studi perubahan yang dibawa dalam organisme hidup oleh kimia bertindak zat (dengan pengecualian dari makanan), apakah digunakan untuk tujuan terapeutik atau tidak."Farmakologi mempelajari efek obat dan bagaimana mereka mengerahkan efek mereka. Ada perbedaan antara apa obat yang dilakukan dan bagaimana ia bertindak. Dengan demikian, amoksisilin menyembuhkan radang tenggorokan, dan cimetidine mempromosikan penyembuhan ulkus duodenum. Farmakologi bertanya "Bagaimana"? Amoksisilin menghambat sintesis dinding sel mucopeptide oleh bakteri yang menyebabkan infeksi, dan simetidin menghambat sekresi asam lambung dengan aksi antagonis pada reseptor H2 histamin.Tugas utama farmasi dalam mencari dan pengembangan obat baru

    skrining untuk kegiatan yang diinginkan,
    modus tindakan menentukan, dan
    mengukur aktivitas obat ketika metode kimia tidak tersedia.Perkembangan sejarahkimia organik sintetis lahir pada tahun 1828, ketika Friedrich Wohler disintesis urea dari bahan anorganik dan dengan demikian menghancurkan teori kekuatan vital. Tanggal kelahiran farmakologi ini tidak jelas. Pada 19thcentury awal, ahli fisiologi dilakukan banyak studi farmakologis. Dengan demikian, François Magendie mempelajari aksi nux vomica (obat tanaman strychnine yang mengandung) pada anjing, dan menunjukkan bahwa sumsum tulang belakang adalah lokasi aksi convulsant nya. Karyanya telah disampaikan kepada Paris Academy di 1809.In1842, Claude Bernard menemukan bahwa racun panah curare bertindak di persimpangan neuromuskular untuk mengganggu stimulasi otot dengan impuls saraf.Namun demikian, farmakologi diadakan telah muncul sebagai ilmu terpisah hanya ketika kursi universitas pertama didirikan. Menurut Walter Sneader, ini terjadi pada tahun 1847, ketika Rudolf Buchheim diangkat profesor farmakologi di University of Dorpat di Estonia (kemudian bagian dari Rusia). Kurang dana luar, Buchheim membangun sebuah laboratorium dengan biaya sendiri di ruang bawah tanah rumahnya. Meskipun Buchheim dikreditkan dengan memutar studi murni deskriptif dan empiris obat-obatan ke dalam ilmu pengetahuan eksperimental, reputasinya dibayangi oleh yang dari muridnya, Oswald Schmiedeberg.Oswald Schmiedeberg (1838-1921) umumnya diakui sebagai pendiri farmakologi modern. Putra seorang rimbawan Latvia, Schmiedeberg memperoleh gelar doktor medis di 1866 dengan tesis tentang pengukuran kloroform dalam darah. Dia bekerja di Dorpat bawah Buchheim, berhasil dia di 1869. Pada tahun 1872, ia menjadi profesor farmakologi di University of Strassburg, menerima dukungan pemerintah yang murah hati dalam bentuk sebuah lembaga megah farmakologi. Ia belajar farmakologi kloroform dan chloralhydrate. Pada tahun 1869, Schmiedeberg menunjukkan bahwa muscarine membangkitkan efek yang sama pada jantung sebagai stimulasi listrik dari saraf vagus. Pada tahun 1878, ia menerbitkan sebuah teks klasik, Garis Besar Farmakologi, dan pada tahun 1885, ia memperkenalkan urethane sebagai hipnosis.Dalam 46 tahun di Strassburg, Schmiedeberg dilatih sebagian besar laki-laki yang menjadi profesor di universitas Jerman lainnya dan di beberapa negara asing. Dia bertanggung jawab atas keunggulan dari Jerman industri farmasi hingga Perang Dunia II.Di Amerika Serikat, kursi pertama di farmakologi didirikan di Universitas Michigan pada tahun 1890 di bawah John Jacob Abel, seorang Amerika yang telah dilatih di bawah Schmiedeberg. Pada tahun 1893, Abel pergi ke Johns Hopkins University di Baltimore, di mana ia memiliki karir yang panjang dan cemerlang. prestasi utamanya meliputi isolasi epinefrin dari ekstrak adrenal kelenjar (1897-1898), isolasi histamin dari ekstrak hipofisis (1919), dan persiapan insulin kristal murni (1926). muridnya Reid Hunt menemukan asetilkolin dalam ekstrak adrenal pada tahun 1906.Hari ini, ada departemen farmakologi di setiap perguruan tinggi kedokteran atau farmasi.penelitian pada hewanFarmakologi tergantung pada percobaan yang dilakukan pada hewan laboratorium, tetapi bahkan hewan manusia dapat digunakan sebagai tes subject.Friedrich Sertürner, apoteker Jerman yang mengisolasi alkaloid pertama dari opium pada tahun 1805, diberikan dosis kekalahan (100 mg) untuk dirinya sendiri dan tiga teman. Semua mengalami gejala keracunan opium yang parah selama beberapa hari. alkaloid bernama morfin, untuk Morpheus, dewa Yunani tidur.Contoh menarik dari penggunaan manusia untuk pengujian terjadi di digitalis 1940s.Although telah menjadi obat standar untuk penyakit jantung selama lebih dari satu abad, masih belum ada metode yang dapat diandalkan untuk mengevaluasi potensinya. tes biologis (bioassay) dilakukan pada katak, merpati, dan kucing, tapi tidak ada yang benar-benar memuaskan.Pada tahun 1942, sekelompok ahli jantung diterbitkan "metode untuk bioassay dari digitalis pada manusia". Uji ini berdasarkan perubahan kuantitatif dalam elektrokardiogram (EKG) pasien di klinik jantung dari dua rumah sakit New York City. Sulit untuk menemukan pasien yang EKG bisa dibakukan. Dari 97 pasien yang kalibrasi dari EKG diadili, hanya 18 terbukti menjadi mata pelajaran assay memuaskan.Untungnya, penelitian kimia pada glikosida aktif digitalis, dan pengembangan metode analisis, segera diberikan semua bioassay digitalis usang.Meskipun manusia tidak lagi digunakan sebagai hewan laboratorium ad hoc, mereka sangat penting dalam farmakologi klinis. Ketika senyawa obat baru telah melalui uji praklinis cukup untuk menunjukkan tindakan terapi yang potensial dan keamanan yang wajar pada pemberian jangka pendek, dan data telah ditinjau oleh FDA, senyawa ini diberikan kepada sejumlah kecil sukarelawan manusia di bawah ketat dikontrol dan kondisi yang dipantau. Tahap ini saya uji klinis memberikan informasi tentang dosis dan efek samping yang paling umum yang diharapkan.Hewan yang paling sering digunakan dalam studi farmakologi adalah mamalia. Tikus lebih disukai karena ukurannya yang kecil, kemudahan berkembang biak, dan waktu generasi pendek. Tikus, marmut, kelinci, dan anjing juga digunakan; masing-masing memiliki karakteristik khusus yang membuatnya optimal untuk jenis tertentu tes.teknik dasarfarmakologi eksperimental menggunakan hewan dalam berbagai cara. hewan utuh sangat penting untuk tes akut, subakut, dan toksisitas kronis yang zat obat baru harus menjalani, dan untuk tes khusus penting seperti teratologi dan karsinogenisitas. Farmakologi per se cenderung menggunakan dipotong (terisolasi) organ atau jaringan dan hewan yang pembedahan disiapkan dalam berbagai cara untuk membantu dalam deteksi dan studi kegiatan sasaran.Awal dalam pengembangan teknik farmakologis, ditemukan bahwa organ terisolasi atau jaringan tetap fungsional selama beberapa jam dalam bak mandi yang berisi larutan fisiologis garam melalui mana oksigen digelembungkan. Henrick Magnus (1802-1870) pertama kali diterapkan metode ini untuk strip dari usus kecil, Jean-François Heymans (1904) bekerja dengan hati mamalia, dan Claude Bernard bereksperimen dengan persiapan saraf-otot terisolasi.Organ atau jaringan begitu ditangguhkan bahwa kontraksi atau relaksasi otot mekanis ditransmisikan ke stylet a. stylet menulis pada drum ditutupi dengan kertas asap diputar oleh jarum jam pada kecepatan konstan.Perangkat ini, disebut kimograf sebuah, grafis mencatat gerak atau tekanan. Efek dari zat obat ditambahkan ke mandi sehingga dapat divisualisasikan. kimograf adalah perangkat yang relatif kasar. Di laboratorium modern, gerakan organ dan jaringan ditularkan oleh transduser kekuatan untuk mesin poligraf, yang menghasilkan menjiplak serupa. Atau poligraf digantikan oleh peralatan komputerisasi yang mengeluarkan catatan digital.Persiapan bedah hewan diilustrasikan oleh contoh-contoh berikut. Pada awal tahun 1849, ahli anatomi Jerman Arnold Berthold ditransplantasikan jaringan testis menjadi ayam kebiri (ayam jantan dikebiri) dan menunjukkan bahwa pertumbuhan sisir ini disebabkan. Metode dasar ini digunakan pada abad ke-20 untuk mengisolasi dan mempelajari hormon seks pria.Demikian pula, pada tahun 1924, Amerika Edgar Allen dan Edward Doisy menggunakan tikus diovariektomi untuk menguji tindakan hormon estrogenik. Untuk mempelajari agen anti-inflamasi, tikus dapat dibuat rematik dengan suntikan suspensi berminyak bakteri dibunuh (adjuvant Freund).Obat yang mempengaruhi sekresi lambung dapat dipelajari pada hewan dengan membentuk Heidenhain kantong-kantung kecil dari perut, vagally denervated dan tertutup dari rongga utama, tapi dengan pembukaan melalui dinding perut.desain rasionalSkrining senyawa calon dan modus-of-tindakan penelitian dapat fokus pada jaringan tertentu, organ, atau sistem atau tindakan, seperti antihistamin atau antikonvulsan.Sebagai pengetahuan biokimia manusia dan kemajuan biologi molekuler, nol farmakologi lebih sering pada tindakan enzimatik dan reseptor.Captopril (Capoten), yang dikembangkan oleh M. Ondetti dan rekan kerja di Squibb pada 1970-an, mencontohkan molekul yang rasional dirancang agar sesuai dengan situs aktif enzim-angiotensin converting enzyme (ACE). obat ini, dan inhibitor ACE berikutnya, mengurangi tekanan darah.Pengetahuan tentang reseptor sel sekarang di ujung tombak farmakologi dan penemuan obat. Konsep ini pertama kali diusulkan sekitar seratus tahun yang lalu oleh Paul Ehrlich, yang bakteriologi besar dan ahli kimia yang disintesis Salvarsan (juga dikenal sebagai "606") untuk pengobatan sifilis. Atas dasar penelitiannya tentang racun bakteri, Ehrlich mendalilkan bahwa sel-sel tubuh memiliki banyak sekali "reseptor" dengan yang mereka menggabungkan dengan zat makanan dalam cairan tubuh. Dia berteori bahwa produk metabolisme bakteri tertentu menggabungkan dengan reseptor beberapa sel, sehingga melukai sel-sel. Ehrlich divisualisasikan reseptor sebagai rantai samping kimia puas. Hal ini tidak jauh dari ide modern reseptor sebagai domain enzim atau protein lainnya, dengan yang obat dari struktur yang tepat dapat menggabungkan.Menggambarkan pentingnya penelitian reseptor yang obat yang bekerja pada adrenergik (simpatik) sistem saraf. Sistem ini memiliki baik alfa dan beta-reseptor.Propranolol (Inderal) adalah spesifik reseptor beta-adrenergik blocking agen pertama. Dipasarkan pada tahun 1964, itu berakhir kemarau panjang dalam obat-obatan jantung baru dan segera menjadi terapi utama untuk angina pektoris, aritmia jantung, hipertensi, dan tremor esensial.Namun, semua reseptor beta-adrenergik tidak identik, dan propranolol adalah selektif. obat generasi kedua seperti atenolol (Tenormin) dan metoprolol (Lopressor), dikembangkan di akhir 1970-an, memiliki efek preferensial pada reseptor betal, yang terutama terletak di otot jantung.Pada dosis yang lebih tinggi, mereka juga menghambat reseptor beta2, yang ditemukan terutama di otot bronkus dan pembuluh darah. Kami juga memiliki blocker dari alpha-adrenoreseptor, seperti prazosin (Minipress; awal 1980-an), dan alpha1-blockers, seperti terazosin (Hytrin; 1987). Dan ada alpha / beta-blocker: labetolol (Normodyne) dan carvedilol (Coreg), dikembangkan pada pertengahan 1990-an, menunjukkan alpha1 selektif dan selektif tindakan non beta-blocking.Metode dan pendekatan menyentuh dalam artikel ini hanyalah sampling. Farmakologi mirip dengan obat kimia dalam hal itu telah mengembangkan sejumlah teknik, baik umum dan khusus. Bangunan pada masa lalu, kemajuan yang sedang berlangsung farmakologi mendukung peran penting dalam penemuan obat modern dan merupakan suatu pertanda baik untuk masa depan.





.
http://pubs.acs.org/subscribe/archive/mdd/v04/i05/html/05timeline.html
.

Daniel Bovet (1907-1992). Courtesy of Profesor Egidio Miele, Universitas Sassari, Sassari, Italia.Mengadopsi pendekatan umum ini untuk mempelajari aktivitas farmakologi, Bovet diperiksa serangkaian turunan kimia melalui beberapa langkah untuk menentukan kelompok kimia yang bertanggung jawab untuk antagonis atau agonis aktivitas yang bersangkutan. Bovet didefinisikan langkah-langkah sebagai 1) analisis struktur senyawa induk yang memiliki aktivitas farmakologi tertentu diikuti oleh 2) sintesis dan pengujian berbagai turunan kimia atau analog untuk agonis atau kegiatan antagonis. Dengan cara ini, Bovet menerapkan konsep interaksi kompetitif untuk farmakodinamik dengan harapan memberikan petunjuk tentang sifat dari situs reseptor dan kemungkinan mekanisme kerja obat. Kemajuan ini, pada gilirannya, mungkin kemudian mengarah pada pengembangan agen terapi yang lebih berguna dan efektif.Bovet disukai pandangan bahwa zat yang berasal dari alam seperti ergotoxin, curare, dan atropin bisa berfungsi sebagai model yang berguna untuk pengembangan antagonis reseptor lebih selektif. Dengan demikian, ia awalnya mengarahkan perhatiannya kepada alkaloid ergot, sumber daya subur aktivitas farmakologi yang diselidiki oleh Sir Henry Dale bertahun-tahun sebelumnya. Dalam melaksanakan pekerjaannya, pertama di Institut Pasteur di Paris dan kemudian setelah 1947 di Instituto Superiore di Sanità di Roma, Bovet awalnya dicari identitas prinsip aktif dari bagian ergotamine.Untuk itu, Bovet dan rekan-rekannya disintesis dan ditandai sejumlah tebal senyawa yang tindakannya akan meniru atau menghambat orang-orang dari ergot alami. Namun, pencarian prinsip aktif terbukti tangguh, karena struktur ergot sangat berbeda dari epinefrin dan turunan lainnya dari phenylethylamine. Namun demikian, dengan menggunakan sistem saraf otonom sebagai model tes, Bovet mengamati penurunan bertahap dalam aktivitas simpatomimetik dan munculnya kegiatan antagonis senyawa dengan struktur meningkatnya kompleksitas. Namun, ketika Bovet mengamati kurangnya korespondensi antara hasil yang diperoleh pada hewan dan yang ditemukan pada manusia, ia dihentikan bekerja dengan memblokir agen adrenergik dan diarahkan perhatiannya kepada agen yang bertindak di situs kolinergik.Bovet menyadari bahwa studi agen antikolinergik juga akan terbukti menjadi tugas yang menakutkan karena beberapa sistem yang ACh bertindak, termasuk situs postganglionik parasimpatis efektor, ganglia otonom, dan neuromuscular junction. Mencatat bahwa ACh antagonis berbeda secara struktural, tergantung pada situs mereka dari tindakan, Bovet memutuskan untuk membatasi investigasi untuk pemeriksaan sambungan neuromuskuler. Mengidentifikasi sinaps sebagai lokus utama aksi curare telah dicapai selama tahun 1850-an oleh eksperimen klasik Claude Bernard. Mekanisme spesifik aksi d-tubocurarine dan kompetitif neuromuscular blocking agen lainnya telah dijelaskan lebih dari satu abad kemudian oleh Sir Bernard Katz dan rekan-rekannya menggunakan rekaman intraselular dan teknik microiontophoretic.Curare adalah istilah umum untuk berbagai Amerika Selatan racun panah. Persiapan mentah yang awalnya tersedia terdiri dari tebal, hitam, agar-agar-seperti zat yang diperoleh dari berbagai sumber terpencil di Amerika Selatan. Ini persiapan mentah membuat setiap analisis sifat farmakologi dari curare sangat sulit. Selain itu, untuk menjadi efektif terapi, persiapan yang stabil telah dikembangkan yang dimiliki tindakan farmakologi yang bebas dari efek samping yang tidak diinginkan. Jadi studi dan penggunaan terapi curare digagalkan selama hampir satu abad sampai alkaloid murni, d-tubocurarine, akhirnya menjadi tersedia di tahun 1940-an. alkaloid yang kemudian digunakan sebagai adjuvant selama anestesi umum (West, 1984).Dengan munculnya alkaloid murni, Bovet dan rekan-rekannya kini bisa menggunakan metode beragam pengujian biologis untuk membandingkan sifat farmakologi dari d-tubocurarine dengan analog yang kurang kompleks struktural. keseluruhan strategi Bovet ini didasarkan pada prinsip bahwa diproduksi agen farmakologis akan terbukti lebih berguna daripada zat alami, karena mereka lebih selektif dalam situs mereka dari tindakan, relatif bebas dari efek samping, dan memiliki durasi yang lebih singkat dari tindakan. Berkonsentrasi pada ester fenolik mengandung aktivitas surfaktan, tim Bovet ini disintesis galamin (Flaxedil). obat ini memiliki onset lebih cepat dari tindakan dari tubokurarin, serta waktu pemulihan yang lebih cepat. Meskipun penggunaan klinis galamin dibatasi oleh efek chronotropic positif dan pengasingan pada pasien dengan penyakit ginjal, analisis ketat dari hubungan struktur-aktivitas mengidentifikasi beberapa senyawa antikolinergik yang kurang kompleks struktural dan lebih berguna daripada rekan-rekan mereka alami dalam hal kekhususan dan tidak adanya efek samping yang tidak diinginkan.Pada waktu yang sama, Bovet memulai studi dari analog tubokurarin dengan memvariasikan jarak antara dua gugus amonium kuaterner. Ia menemukan bahwa ada dua karakteristik kunci yang mendefinisikan aktivitas bis-kuaterner derivatif seperti, jarak antara kelompok kuaterner dan ukuran substituen ditambahkan ke molekul. Ketika rantai antara kelompok kuaterner berisi 10 atom karbon (decamethonium), aktivitas farmakologi maksimum diamati. Kebetulan, William Paton dan Eleanor Zaimis membuat penemuan identik decamethonium di Inggris pada waktu yang sama. Mereka menunjukkan bahwa agen ini bertindak dengan depolarisasi akhir-piring dan dengan demikian dicegah dari menanggapi Ach. Namun, karena menyerupai curare di tidak terdegradasi oleh cholinesterase, decamethonium menghasilkan kelumpuhan otot yang berlebihan berkepanjangan dan tidak reversibel oleh inhibitor esterase (Paton dan Zaimis, 1949).Di antara obat diuji untuk efek lumpuh mereka pada neuromuscular junction adalah suksinilkolin, yang terdiri dari dua molekul Ach terpasang akhir-on-end. analisis teliti Bovet tentang sifat-sifat zat ini mungkin penemuan yang paling terkenal. perkembangannya memberikan kontribusi besar untuk farmakoterapi, ketika itu menunjukkan bahwa obat itu cepat dihidrolisis oleh pseudokolinesterase.Akibatnya, suksinilkolin memiliki durasi pendek tindakan sebagai relaksan otot dibandingkan dengan d-tubocurarine dan decamethonium. Oleh karena itu dapat digunakan sebagai adjuvant dalam bentuk tetes untuk lebih precisly titrasi tingkat relaksasi otot selama anestesi umum.Dengan cara ini, potensi bahaya anestesi bedah berkurang.Perlu dicatat bahwa bertahun-tahun sebelumnya, Reid Hunt dan Rene de M. Taveau dilaporkan pada tindakan farmakologi dari sejumlah derivatif kolin mereka telah disintesis, termasuk suksinilkolin (Hunt dan Taveau, 1906).Namun, peneliti ini gagal untuk mengidentifikasi sifat neuromuskular-blocking agen, karena mereka dipekerjakan hewan curare-dipretreatment sebagai model mereka untuk pengujian obat.Akibatnya, pengenalan suksinilkolin ke penggunaan klinis ditunda sampai 1942. Jadi, seperti Dale telah menunjukkan bahwa atropin diblokir aksi Ach di situs muscarinic dan alkaloid ergot membatalkan efek dari epinefrin dan norepinefrin di situs simpatik postganglionik, Bovet danrekan-rekannya yang bertanggung jawab untuk menyediakan kerangka kerja konseptual untuk menganalisis farmakologi antagonis kolinergik pada sambungan neuromuskuler.Karena kesamaan dirasakan diduga ada di antara epinefrin, Ach, dan histamin sehubungan dengan sifat farmakologi mereka, Bovet memperluas lingkup pekerjaannya pada tahun 1937 untuk memasukkan antagonis histamin. Farmasi telah lama memahami bahwa pengembangan obat yang mampu menghalangi tindakan histamin tidak hanya akan membantu untuk memberikan wawasan lebih dalam berbagai aspek mekanisme fisiologis dan farmakologis tetapi juga akan menjadi tak ternilai dalam pengobatan gangguan alergi. Namun, 25 tahun berlalu antara artikel oleh Sir Henry Dale dan Patrick Laidlaw (1910, 1911) pada tindakan farmakologis histamin dan asal-usul karya Bovet untuk mengembangkan obat dengan kegiatan histamin-blocking. Tapi ketika histamin diidentifikasi sebagai konstituen dari tubuh, minat yang kuat dalam autokoid ini diciptakan. Daniel Bovet merupakan salah satu peneliti yang memulai upaya untuk menghasilkan antagonis histamin. Dia pertama kali diperiksa agen piperoxan adrenoseptor-blocking, yang diketahui memiliki aktivitas penghambatan terhadap histamin dalam usus terisolasi. Meskipun Bovet menemukan bahwa beberapa senyawa terkait diberikan perlindungan terhadap efek histamin, mereka terbukti terlalu toksik untuk penggunaan klinis.Bovet dan Anne-Marie Staub dapat memperoleh pemahaman yang lebih baik tentang antagonis histamin ketika mereka menyelidiki thymoxyethyldiethylamine (Bovet dan Staub, 1937). Agen ini dilindungi marmut terhadap dosis mematikan histamin, benci kejang histamin yang diinduksi dari otot polos, dan berkurang gejala syok anafilaksis. Meskipun senyawa ini, seperti beberapa orang lain pada awalnya dikembangkan, ditemukan menjadi tidak efektif dan terlalu beracun untuk penggunaan klinis, Bovet dan timnya bertahan dan pada tahun 1944 menghasilkan Neo-Antergan (pyrilamine) (Bovet et al., 1944). Obat ini masih digunakan saat ini sebagai antagonis H1 selektif dalam mengobati gejala yang berhubungan dengan alergi akut seperti urtikaria, rinitis, dan konjungtivitis. Dalam menggambarkan antagonisme selektif tanggapan terhadap histamin, Bovet dan Staub memungkinkan untuk membangun kriteria umum tertentu untuk mengembangkan antagonis histamin, yang sekarang andalan dalam pengobatan berbagai gangguan alergi. Selain itu, kontribusi yang diberikan oleh Bovet dan Staub membentuk dasar untuk studi struktur-aktivitas masa depan pada antagonis histamin yang dipekerjakan oleh peneliti lain, terutama Sir James Hitam.Selain menerbitkan lebih dari 300 artikel yang mendokumentasikan karyanya pada obat yang mempengaruhi sistem saraf otonom, neuromuscular junction, dan tindakan histamin, Bovet juga diperiksa berbagai aspek farmakologi sistem saraf pusat. pengamatannya dengan asam lysergic dan turunannya diberikan pengaruh yang nyata dalam bidang Psychopharmacology, dan obat psychedelic tertentu. Dengan menunjukkan bahwa molekul relatif sederhana dapat memodifikasi perubahan persepsi dan suasana hati, kerja Bovet ini membantu membentuk pemikiran ilmiah mengenai obat-obatan psikoaktif yang digunakan dalam terapi hari ini.Mungkin warisan terbesar Bovet, bagaimanapun, adalah bahwa ia maju evolusi farmakologi sebagai disiplin didirikan dan membantu untuk mempromosikan era farmakodinamik dan pendekatan yang lebih mekanistik untuk farmakologi.Dalam menerapkan keahliannya sebagai seorang ahli kimia organik untuk terapi, Bovet juga membantu untuk memajukan disiplin kimia farmasi dengan menyampaikan bagaimana struktur kimia berhubungan dengan aktivitas farmakologi. Namun Bovet memiliki kedalaman pemahaman untuk menyadari bahwa, karena keragaman kelas kimia yang agen farmakologis aktif milik, temuan eksperimental tidak selalu dapat dijelaskan dalam hal paradigma ilmiah diprediksi.Baginya, hasil atipikal seperti hanya bisa ditandai sebagai temuan empiris. Untuk menghormati groundbreaking kontribusi yang mengarah ke penemuan senyawa sintetis yang selektif menghambat aksi zat endogen, Daniel Bovet dianugerahi Hadiah Nobel pada tahun 1957.D. Ulf von Euler, Julius Axelrod, dan Sir Bernard Katz: Pemancar humoral di Terminal saraf dan Mekanisme penyimpanan mereka, Rilis, dan InaktivasiSebagai mencatat sebelumnya, transmisi kimia sebagai sebuah konsep yang dikaitkan dengan seorang mahasiswa Inggris bernama Thomas Elliott, yang pada tahun 1904 melaporkan bahwa ada kesamaan yang mencolok antara tindakan dari epinefrin (yang ia disebut adrenalin) dan stimulasi saraf simpatis. Pada tahun 1910, Barger dan Dale menciptakan simpatomimetik jangka amina untuk mengkarakterisasi tindakan dari serangkaian besar amina yang menimbulkan respon fisiologis mirip dengan yang diberikan oleh stimulasi saraf simpatik. Bertahun-tahun kemudian dalam volume terdiri dari kompilasi beberapa banyak artikel, dan memiliki keuntungan dari belakang, Dale menyesali "kesempatan yang hilang" pada dekade kedua abad ke-20 untuk memeriksa analog epinefrin (adrenalin) (Dale1965). pengawasan ini diizinkan penemuan (transmisi kimia) utama untuk menghindari dia. Itu hanya kemudian bahwa Dale menyadari bahwa Elliott telah benar pada prinsipnya dan salah satunya berkaitan dengan identifikasi sebenarnya mediator. Untuk mendapatkan keuntungan dari pengalaman Dale dari "peluang yang terlewatkan," pembaca mungkin menemukan itu berguna untuk debu dari bukunya dan membaca pembenaran karena tidak mencapai apa yang kita sekarang tahu adalah kesimpulan yang jelas. komentar Dale tampak generik bagi semua orang yang terlibat dalam penelitian ilmiah.1. Ulf von Euler.Selama tahun 1930-an, peneliti tertentu disinggung kemungkinan bahwa norepinefrin mungkin neurotransmitter yang dibebaskan di ujung saraf adrenergik. Namun, hal itu tidak sampai pertengahan 1940-an yang Ulf von Euler (Gbr. 6) menggunakan berbagai tes farmakologi dan kimia dengan benar mengidentifikasi katekolamin besar seperti norepinefrin (noradrenalin) di ekstrak dari saraf adrenergik dari spesies yang berbeda. Ketika menjadi perlu untuk membedakan epinefrin dari norepinefrin, von Euler digunakan dua bioassays dengan sensitivitas yang berbeda untuk dua amina, seperti tekanan darah kucing dan ayam sekum dubur. Sebuah teknik fluorometric untuk mengukur secara independen epinefrin dan norepinefrin, yang dikembangkan di laboratorium von Euler, juga membantu untuk meningkatkan standar penelitian di bidang ini.Ara. 6.Lihat versi yang lebih besar:

    Dalam halaman ini
    Di jendela baru

    Unduh sebagai PowerPoint SlideAra. 6.Ulf von Euler (1905-1983). Courtesy of National Library of Medicine.Penemuan norepinefrin sebagai neurotransmitter di ujung saraf simpatis postganglionik diposisikan von Euler di perbatasan penelitian di amina biogenik. Selain menunjukkan kehadiran norepinephrine di jaringan hampir semua simpati dipersarafi mamalia, von Euler dan rekan-rekannya dibangun di atas temuan ini dengan kemudian menunjukkan bahwa kelenjar adrenal berbagai spesies mamalia tidak hanya berisi jumlah yang bervariasi dari epinefrin dan norepinefrin tetapi juga dirilis mereka berbeda-beda , tergantung pada modus dan durasi stimulasi. Ulf von Euler dan Nils-Ake Hillarp juga menunjukkan bahwa sebagian partikel terisolasi dari homogenat jaringan saraf adrenergik diasingkan sejumlah proporsional besar norepinefrin (von Euler dan Hillarp, ​​1956). mikroskop elektron mengungkapkan bahwa fraksi partikulat ini terdiri dari struktur granular yang kemudian ditemukan untuk menyerap amina biogenik. Studi ini menempatkan banyak penekanan pada peristiwa yang terjadi di ujung saraf adrenergik selama transmisi sinaptik dan melengkapi penyelidikan kunci yang berkaitan dengan sintesis dan metabolisme nasib neurotransmitter adrenergic selanjutnya yang dilakukan oleh Julius Axelrod.2. Julius Axelrod.Julius Axelrod (Gbr. 7) bisa dibilang salah satu yang paling dicintai pemenang hadiah Nobel, yang memiliki semua kualitas yang mewakili yang terbaik dalam profesi kita. atribut profesional dan pribadinya yang ditandai dengan berpikir sistematis, upaya yang tekun, dan kemanusiaan. Menjadi salah satu pelopor neurotransmisi dan metabolisme obat, Axelrod bertanggung jawab untuk mengembangkan pengobatan untuk menghilangkan rasa sakit dan depresi. Tapi sama pentingnya, tekadnya dalam menghadapi banyak kendala yang ia temui merupakan contoh sukses bagi siapa saja yang berkomitmen untuk memenuhi ambisi / nya hidupnya.Ara. 7.Lihat versi yang lebih besar:

    Dalam halaman ini
    Di jendela baru

    Unduh sebagai PowerPoint SlideAra. 7.Julius Axelrod (1912-2004).Axelrod lahir pada tahun 1912 di sisi timur dari Manhattan dan selama pendidikan awal menyatakan minat dalam menghadiri sekolah kedokteran. Pada tahun 1933, setelah lulus dari City College of New York dengan gelar sarjana, aplikasi Axelrod untuk sekolah kedokteran ditolak. Dia menyesalkan kemudian bahwa pada hari-hari bias agama mungkin telah memainkan peran dalam keputusan negatif yang diberikan kepadanya. Karena Depresi Besar, Axelrod merasa sulit untuk mendapatkan posisi yang cocok dalam bidang ilmiah, meskipun untuk waktu yang singkat ia bekerja sebagai teknisi laboratorium di NYU dengan gaji mulai dari $ 25 per bulan. Dia kemudian melanjutkan untuk bekerja selama 10 tahun di New York City Departemen Kesehatan, di mana ia bertugas dengan memodifikasi metode yang digunakan untuk mengevaluasi jumlah suplemen vitamin ditambahkan ke makanan. Meskipun karyanya itu membosankan dan membosankan, pengalaman yang ia peroleh dalam memodifikasi metode untuk pengujian vitamin terbukti sangat berharga dalam penelitian di kemudian hari. Itu di NYU yang Axlerod kehilangan penglihatan di salah satu mata ketika botol amonia meledak di wajahnya. cacat ini membuat Axelrod tidak layak untuk tugas militer, yang memungkinkan dia untuk mendapatkan gelar master di NYU pada tahun 1941.Pada tahun 1946, saat bekerja di Laboratorium Hygiene Industri, Axelrod mencapai persimpangan jalan dalam karir ilmiah ketika ia menjadi terlibat dalam studi yang bersangkutan dengan toksisitas dari asetanilida analgesik. Untuk mempersiapkan proyek baru ini, pengawas Axelrod menyarankan bahwa ia berkonsultasi dengan Bernard Brodie (Gbr. 8), Profesor Farmakologi di NYU. Brodie juga melakukan penelitian di Rumah Sakit Memorial Goldwater, yang telah didirikan selama Perang Dunia II untuk menguji utilitas klinis berbagai obat antimalaria.Pertemuan Axelrod dengan Brodie menelurkan sebuah asosiasi 8 tahun, pertama di Rumah Sakit Memorial Goldwater dan kemudian di Heart Institute Nasional (cabang dari NIH). Brodie, seorang pria energi yang luar biasa dan sumber yang tak terbatas dari ide-ide, akan bertanggung jawab untuk mengarahkan karir ilmiah Axelrod awal dan untuk mendorong komitmen jangka panjang Axelrod untuk farmakologi.Ara. 8.Lihat versi yang lebih besar:

    Dalam halaman ini
    Di jendela baru

    Unduh sebagai PowerPoint SlideAra. 8.

Bernard Brodie (1909-1989). Courtesy of National Institutes of Health.Mengandalkan pengalaman laboratorium sebelumnya, Axelrod mengembangkan metode untuk menganalisis asetanilida. Dia segera menemukan bahwa itu adalah prodrug dan diberikan tindakan dengan menjadi dimetabolisme untuk N-asetil-p-aminofenol (acetaminophen) (Axelrod, 1948). Pada awal 1970-an, Johnson & Johnson dipasarkan obat Tylenol, yang terbukti menjadi alternatif yang efektif dan menguntungkan untuk aspirin. Sebagai hasil dari pekerjaan ini, Brodie mengundang Axelrod untuk tetap berada di Rumah Sakit Memorial Goldwater untuk mempelajari nasib metabolik analgesik lainnya. Seiring waktu berlalu, Brodie menjadi semakin menyadari bakat luar biasa Axelrod. Jadi ketika Brodie direkrut ke NIH sebagai Kepala Laboratorium Kimia Farmakologi di awal 1950-an, ia mengundang Axelrod untuk menemaninya.Menggunakan sebagian pengetahuan yang diperoleh dari studi pada asetanilida, proyek pertama Axelrod di NIH terlibat menentukan proses metabolisme di mana efedrin dan amfetamin yang dimetabolisme (Axelrod, 1954). Setelah hanya 1 tahun, Axelrod diidentifikasi enzim terlokalisasi di mikrosom hati tikus yang dideaminasi amfetamin di hadapan NADPH dan oksigen (Axelrod, 1955). Pada waktu yang sama, Axelrod juga menemukan bahwa efedrin itu demethylated untuk norephedrine oleh enzim mikrosomal (Axelrod 1953). Studi ini diungkapkan bakat luar biasa yang Axelrod dimiliki sebagai seorang ilmuwan penelitian, meskipun ia tidak memiliki gelar doktor.Selama periode ini, beberapa rekan berusaha untuk membujuk Axelrod meninggalkan laboratorium Brodie dan melanjutkan pendidikan.Namun, Axelrod selalu dibikin alasan untuk tidak melanggar hubungan dekat dengan mentor sombong nya. Selain tidak memiliki kemerdekaan yang ia inginkan, Axelrod, setelah menerbitkan 25 artikel, banyak dari mereka secara independen, ditolak promosi di Institut Jantung Nasional karena ia tidak memiliki gelar doktor. Pada pertengahan 1950-an, situasi mencapai puncaknya ketika Brodie merebut kredit utama untuk penemuan sistem enzim mikrosomal yang bertanggung jawab untuk metabolisme obat dan zat asing lainnya. Seiring waktu berlalu, Axelrod menjadi lebih dan lebih tegas dalam perasaan bahwa Brodie telah menyangkal dirinya kredit utama untuk penemuan sistem enzim mikrosomal. Meskipun ada beberapa perbedaan pendapat mengenai validitas perasaan Axelrod pengkhianatan, kehendak sakit yang dihasilkan menyebabkan perpecahan berlangsung antara dia dan Brodie. Meskipun Axelrod akhirnya mendapat pengakuan untuk membantu meletakkan dasar metabolisme obat modern, ia telah menjadi cukup kecewa bahwa ia memutuskan untuk mengambil cuti dari NIH dan terdaftar di Departemen Farmakologi di Universitas George Washington. masa jabatannya sebagai mahasiswa predoctoral adalah luar biasa singkat, karena ia telah mengambil sejumlah kursus yang diperlukan saat mengejar gelar master, dan tesis doktor diwakili kompilasi virtual cetak ulang dari artikel yang telah dipublikasikan sebelumnya.Jadi, dengan 1955, pada usia lebih lanjut 42, Julius Axelrod telah mendapatkan gelar doktor dan sekarang dalam posisi untuk mendirikan sebuah program penelitian independen (Axelrod, 2003). Karena pengalaman yang luas bekerja di Rumah Sakit Memorial Goldwater dan kemudian di Laboratorium Kimia Farmakologi di NIH, Axelrod segera diangkat Kepala Bagian Farmakologi di National Institute of Mental Health. Untungnya bagi Axelrod, Seymour Kety diangkat sebagai Direktur pertama dari Program Intramural di Institut Nasional Kesehatan Mental dan menetapkan program kelas dunia di mana Axelrod akan berkembang.Axelrod dimaksudkan untuk memulai studi ekstensif yang berkaitan dengan metabolisme amina biogenik. Dalam mencari proyek tertentu untuk mengejar, Axelrod dimaksud analisis biokimia dari sistem saraf pusat dan obat-obatan psikoaktif. Dalam konteks ini, Axelrod diberitahu tentang sebuah artikel yang melaporkan bahwa epinefrin akan menjadi merah muda saat terkena udara selama beberapa jam. Bahan merah muda ini, yang disebut adrenochrome, menimbulkan minat besar dari penyidik ​​independen baru karena menghasilkan halusinasi saat disuntikkan ke hewan. Tindakan ini dari adrenochrome menyebabkan Axelrod berspekulasi bahwa metabolisme normal katekolamin mungkin memberikan petunjuk penting untuk menjelaskan dasar biokimia skizofrenia. Namun, sangat sedikit yang diketahui pada saat tentang bagaimana norepinefrin yang biasanya dirilis dan dimetabolisme sehingga tindakan fisiologis dapat dihentikan dengan cepat.Untungnya, Axelrod memiliki keahlian untuk menjawab pertanyaan ini, karena ia sebelumnya telah diselidiki disposisi simpatomimetik dan obat lain dengan struktur kimia yang mirip. Namun, Axelrod mengerti bahwa itu adalah penting untuk pertama mendefinisikan karakteristik normal metabolisme katekolamin jika ia adalah untuk menentukan apakah metabolisme anomali bertanggung jawab untuk gejala skizofrenia. Meskipun awalnya tidak berhasil dalam menemukan enzim yang bertanggung jawab untuk mengkonversi epinefrin untuk adrenochrome, pada tahun 1957 Axelrod datang di abstrak singkat oleh Armstrong et al. (1957).abstrak ini dilaporkan ekskresi jumlah besar produk O-metilasi, asam 3-metoksi-4-hydroxy-mandelic, oleh pasien dengan pheochromocytoma, tumor sel chromaffin adrenomedullary. Untuk memverifikasi bahwa senyawa ini adalah metabolit norepinefrin, Axelrod meluncurkan sebuah studi untuk mengidentifikasi enzim yang akan O-metilat katekolamin. Ia menemukan bahwa ketika ekstrak hati tikus diinkubasi dengan S-adenosylmethionine, katekolamin dimetabolisasikan menjadi metanephrine, produk m-O-metilasi epinefrin.Atas dasar karya ini, Axelrod mendalilkan adanya jalur dimana norepinefrin dikonversi menjadi metabolit alkohol, dengan S-adenosylmethionine melayani sebagai kofaktor wajib. Axelrod melanjutkan untuk menemukan bahwa katekol lainnya, seperti epinefrin, dopamin, dan isoproterenol juga bisa dikonversi ke produk O-alkohol. Meskipun keraguan awal tentang memperkenalkan enzim ke dalam program penelitian, Axelrod terbukti berhasil mengisolasi dan memurnikan enzim, yang bernama catechol O-metil-transferase (Axelrod, 1959). Untungnya, seorang rekan, Bernard Witkop, membantu untuk memajukan proyek lebih jauh dengan sintesis kristal enzim. Jadi hanya 2 tahun setelah merdeka sebagai penyidik ​​ilmiah, Axelrod membuat penemuan mendasar yang sekarang termasuk dalam buku pelajaran farmakologi, biokimia, dan fisiologi. Keberhasilan yang diraihnya dalam melaksanakan studi ini memberinya pemikiran segar untuk mengejar penelitian tentang mekanisme yang terlibat dalam neurotransmisi adrenergik.Selama bertahun-tahun, diyakini bahwa tindakan neurotransmitter yang diakhiri oleh transformasi enzimatik, dengan Ach yang dikutip sebagai contoh klasik. Sementara menyadari norepinephrine yang entah bagaimana harus dinonaktifkan untuk keberanian untuk berhasil mengirimkan stimulus berikutnya, Axelrod juga menyadari fakta bahwa mekanisme yang terlibat dalam penghentian transmisi adrenergik adalah proses yang lebih lambat dibandingkan dengan Ach, yang sangat cepat terdegradasi oleh cholinesterase. Fakta-fakta ini menyarankan kepadanya bahwa mekanisme alternatif untuk menonaktifkan katekolamin mungkin ada.Membenarkan bahwa transmisi neurokimia di sistem saraf simpatik masih yang masih ada saat metabolisme enzimatik (oleh deaminasi oksidatif dan O-metilasi) diblokir, Axelrod sekarang dihadapkan dengan pertanyaan dasar tentang bagaimana tubuh berurusan dengan disposisi nonenzimatik norepinefrin. Karena tingkat endogen rendah katekolamin dalam urine, Axelrod sadar bahwa dia harus mempekerjakan katekolamin radiolabeled untuk penelitian ini. Kebetulan, pada waktu yang sama Seymour Kety telah dipesan dari New England Nuklir batch [3H] norepinefrin aktivitas tertentu yang relatif tinggi. niatnya adalah untuk menyelidiki kemungkinan perubahan dalam metabolisme amina biogenik di antara penderita skizofrenia. Untuk menambah biaya tinggi usaha ini, Kety telah juga membeli versi awal dari counter cairan kilau menduga jumlah radioaktivitas.Ketika Axelrod membuat kasus untuk menggunakan aliquot kecil bahan radioaktif mahal untuk eksperimen, Kety dipamerkan kurangnya antusiasme tentang menyumbangkan tracer isotop berharga untuk eksperimen Axelrod di mana ia tidak tertarik. Namun, Axelrod tidak akan tergoyahkan. Setelah akhirnya berlaku pada Kety untuk memberikan dia dengan beberapa senyawa radioaktif, Axelrod disuntikkan ke kucing dan diperiksa berbagai organ. dividen yang signifikan yang dicapai oleh eksperimen ini, karena aktivitas spesifik yang tinggi dari katekolamin tritiated diaktifkan Axelrod untuk mengelola jumlah fisiologis obat dan kemudian memeriksa lokalisasi dan metabolisme.Dalam kontras dengan studi sebelumnya menunjukkan hidrolisis cepat ACh oleh cholinesterase, Axelrod menemukan bahwa jantung, limpa, dan pembuluh darah, serta air liur, adrenal, dan kelenjar pituitary diasingkan jumlah besar norepinefrin radioaktif unmetabolized. analisis yang tajam ditentukan bahwa distribusi radioaktivitas unmetabolized mengikuti pola tertentu: semakin besar kepadatan persarafan simpatis dalam organ perifer diberikan, semakin besar jumlah radioaktivitas terakumulasi dalam organ itu. Selain itu, ia juga mengamati bahwa ketika sebuah organ yang kronis denervated, kemampuannya untuk mengambil katekolamin secara dramatis dibatasi.Atas dasar ini dan percobaan lainnya, Axelrod mendalilkan bahwa pembebasan norepinefrin dari ujung saraf simpatis menyebabkan interaksi dari katekolamin dengan reseptor postsynaptic untuk menghasilkan respon fisiologis. Berikut interaksi ini, norepinefrin dipulihkan ke neuron presinaptik oleh sistem serapan aktif, diasingkan ke vesikel, dan kemudian dilepaskan lagi. Axelrod lanjut mengusulkan bahwa jika sistem reuptake itu diberikan nonfungsional, baik dengan cara bedah atau farmakologis, norepinefrin tetap di situs reseptor, sehingga menghasilkan respon ditingkatkan.Axelrod diperpanjang temuan ini dengan mengamati bahwa sementara sistem penyerapan dominan dalam sinaps, katekolamin beredar yang tidak aktif oleh reaksi O-metilasi terjadi di hati dan di situs postsynaptic tertentu.Jadi, dengan karakteristik proses penyerapan novel dan efisien untuk mengakhiri aksi pemancar di ujung saraf simpatis, Axelrod membuat langkah raksasa dalam pemahaman kita tentang bagaimana aksi katekolamin diakhiri. Meskipun mekanisme tersebut tidak diketahui keberadaannya di tempat lain dalam sistem saraf, novel dan konsep dasar dari serapan katekolamin pertama kali diusulkan oleh Axelrod dibuktikan oleh banyak percobaan yang dilakukan di laboratorium lain, serta oleh Axelrod dan banyak rekan berbakat , termasuk Richard Crout, Jacques Glowinski, Georg Hertting, Leslie Iversen, Irwin Kopin, dan Lincoln Potter.Untuk membuktikan bahwa mekanisme yang diatur omset katekolamin di otak yang mirip dengan yang didirikan di pinggiran dan untuk menghindari masalah penghalang darah-otak, selama tahun 1960 Axelrod dan Jacques Glowinski mengembangkan metode untuk menyuntikkan katekolamin radioaktif langsung ke otak dan membawa analisis biokimia keluar. Tidak hanya mereka menemukan bahwa otak ditangani katekolamin dengan cara yang mirip dengan saraf perifer, mereka juga menemukan bahwa obat-obatan psikoaktif tertentu, seperti kokain dan desmethylimipramine, bisa memblokir penyerapan katekolamin, sehingga menciptakan peningkatan norepinefrin terikat di otak, seperti ditunjukkan di pinggiran (Glowinski dan Axelrod, 1966).Dengan demikian, atas dasar karya Axelrod dan rekan-rekannya, prinsip-prinsip dikaitkan dengan metabolisme katekolamin yang ada di saraf perifer umumnya diperluas ke sistem saraf pusat.

E. Arvid Carlsson: Sinyal Transduksi di Sistem SarafPada tahun 1950 itu telah mapan bahwa sel-sel saraf dikomunikasikan pada sinapsis oleh transmisi kimia, terutama yang melibatkan Ach dan norepinefrin. Namun, dopamin dianggap terutama sebagai perantara dalam jalur biosintesis, yang berasal dengan tirosin dan berpuncak pada pembentukan norepinefrin. (Gambar. 10) bunga Arvid Carlsson dalam dopamin dimulai pada tahun 1955 saat sebuah kolaborasi singkat dengan Bernard Brodie, Kepala Laboratorium Kimia Farmakologi di National Heart Institute of NIH.Meskipun mengetahui sedikit tentang fungsi otak, Brodie dan rekan-rekannya memiliki nasib baik untuk mendapatkan akses ke reserpin, yang sudah terbukti menjadi obat antipsikotik dan antihipertensi. Dalam menyelidiki kemungkinan adanya hubungan antara perubahan kimia otak dan tindakan farmakologis yang, Brodie dan rekan kerja menetapkan bahwa reserpin menghasilkan penipisan hampir lengkap dari serotonin otak (5-hydroxytryptamine) tingkat. Temuan ini dianggap penting utama, karena diungkapkan untuk pertama kalinya sebuah hubungan yang nyata antara perubahan biokimia tertentu dan fungsi otak yang penting (Carlsson et al., 1957c).Ara. 10.Lihat versi yang lebih besar:

    Dalam halaman ini
    Di jendela baru

    Unduh sebagai PowerPoint SlideAra. 10.

Arvid Carlsson (1923-). Hak cipta Nobelstiftelsen.Setelah Carlsson menjadi pengetahuan tentang metode analisis baru untuk mengukur amina biogenik, ia menyarankan untuk Brodie bahwa mereka menyelidiki efek dari reserpin pada katekolamin otak dalam terang kesamaan kimianya ke serotonin. Namun, ketika Brodie tidak menunjukkan minat dalam memperluas ruang lingkup percobaan ini, Carlsson dicari kolaborator yang memiliki keahlian di bidang katekolamin.Untungnya, Nils-Ake Hillarp adalah bekerja di institusi rumah Carlsson di University of Lund di Swedia dan setuju untuk berpartisipasi dalam upaya kolaborasi. Asosiasi produktif ini akan berlangsung hingga kematian dini Hillarp pada tahun 1965.Sedangkan keahlian Carlsson membentang daerah luas farmakologi, pengalaman Hillarp ini tinggal terutama di histologi dan histokimia. Pada tahun 1956, mereka menerbitkan artikel pertama mereka, yang menggambarkan menipisnya katekolamin (epinefrin dan norepinefrin) dari medula adrenal kelinci setelah pengobatan reserpin. Carlsson dan Hillarp juga menemukan deplesi katekolamin di otak dan jantung dan mengamati bahwa saraf simpatis innervating organ-organ ini tidak bisa lagi merespon stimulasi saraf setelah perawatan reserpin. Mereka juga menunjukkan bahwa pemberian DOPA untuk hewan reserpin-diperlakukan terbalik efek obat. DOPA, prekursor dopamine, dipekerjakan karena, tidak seperti katekolamin (epinefrin, norepinefrin, dan dopamin), itu bisa menembus penghalang darah-otak (Carlsson dan Hillarp, ​​1956;. Carlsson et al, 1957a, b).Namun, ketika Carlsson dan rekan kerja menemukan bahwa pemulihan tingkat norepinefrin tidak diamati dalam otak hewan reserpin-pra-perawatan yang kemudian diberikan DOPA, fokus utama dari proyek ini beralih ke dopamin, menengah dalam konversi DOPA ke norepinefrin. penyimpangan ini didorong sebagian oleh eksperimen menggunakan inhibitor monoamine oxidase yang menunjukkan bahwa amina biogenik selain DOPA bertanggung jawab untuk efek perilaku yang diamati. Fakta bahwa hal penuh dari tingkat serotonin oleh pengobatan dengan prekursor 5-hydroxytryptophan yang tidak membalikkan efek perilaku reserpin juga diskon serotonin sebagai elemen kunci dalam proses ini (Carlsson et al., 1958).Meskipun dopamin telah umumnya dianggap signifikansi fisiologis terbatas karena aktivitas sederhana pada berbagai persiapan otot polos, Carlsson dan Hillarp mengembangkan metode biokimia untuk quantitating katekolamin dan menunjukkan bahwa tingkat otak dopamin benar-benar melebihi orang-orang dari norepinefrin. Mereka juga menemukan bahwa kadar dopamin habis oleh reserpin, dan tindakan antireserpine dari DOPA berkorelasi erat dengan hal penuh dari tingkat dopamin di otak. Penemuan penipisan berlarut-larut katekolamin diproduksi oleh reserpin, yang berlangsung di akhir 1950-an, adalah salah satu temuan yang paling penting dalam farmakologi sampai saat itu. Tidak hanya temuan ini meningkatkan pemahaman kita tentang kedua mekanisme adrenergik perifer dan sentral, mereka juga meletakkan dasar bagi peneliti lain untuk meneliti tindakan obat beragam di amine otak.Meskipun bukti yang meyakinkan dikumpulkan oleh Carlsson, Hillarp, ​​dan rekan-rekan mereka yang disukai transmisi kimia dalam sistem saraf pusat, sejumlah tokoh yang paling menonjol dalam farmakologi, termasuk Sir Henry Dale, Sir John Henry Gaddum, dan WD Paton, yang sangat skeptis tentang hubungan antara amina biogenik dan fungsi otak. The kekeraskepalaan dipamerkan oleh Dale dalam membuat hubungan ini mengejutkan mengingat fakta bahwa ia telah memperjuangkan penyebab transmisi kimia dalam saraf perifer selama bertahun-tahun. Bahkan, pada pertemuan di London pada tahun 1960, pemesanan kuat Dale tentang mengaitkan amina biogenik dengan fungsi otak yang cogently diungkapkan oleh pernyataan bahwa l-DOPA adalah racun (Carlsson, 2003). pandangan seperti tetap Flashpoint bagi lawan pekerjaan Carlsson dan tidak sedikit untuk memvalidasi teorinya tentang transmisi sinaptik di otak. Jadi tantangan bersemangat dihadapi oleh Carlsson dari banyak rekan-rekannya yang dalam beberapa hal mirip dengan yang ditopang oleh Otto Loewi sekitar 40 tahun sebelumnya. Namun, Carlsson, tidak seperti Loewi, kekurangan dukungan dari terkenal dan berpengaruh Sir Henry Dale. Ketidaktertarikan umum dalam karya Carlsson pada waktu itu lebih lanjut dicontohkan oleh pernyataan yang dibuat oleh Hugh McLennan pada tahun 1963 monografi berjudul Transmisi Synaptic bahwa "tidak ada bukti yang mendukung transmisi kimia dalam sistem saraf pusat" (McLennan, 1963).Sejak kritik spesifik bukti eksperimental tidak datang, Carlsson menjadi bingung dengan tanggapan negatif karyanya ditimbulkan dan oleh keengganan pembentukan ilmiah untuk merangkul temuannya atau setidaknya menawarkan gagasan alternatif. Namun demikian, Carlsson tidak kecewa dan, bersama-sama dengan Hillarp dan sejumlah kolaborator lainnya, memutuskan untuk menambah usahanya untuk meyakinkan komunitas ilmiah bahwa fungsi otak yang terlibat transmisi kimia dan dopamin menjabat sebagai neurotransmitter sentral.Setelah Hillarp bergabung Carlsson penuh waktu di Departemen Farmakologi di Göteborg University (Swedia), di mana Carlsson telah ditunjuk Profesor dan Ketua, metode trihydroxyindole dikembangkan untuk mendeteksi katekolamin histologis oleh kemampuan mereka untuk menghasilkan produk neon. Meskipun teknik ini terbukti berguna untuk mempelajari medula adrenal, ia tidak memiliki kepekaan untuk mendeteksi katekolamin di ujung saraf adrenergik. Jadi Hillarp dan rekan menemukan metode yang lebih sensitif, menggunakan formalin sebagai agen utama. Mereka kemudian mampu memvisualisasikan norepinefrin dengan mikroskop fluoresensi dalam berbagai persiapan saraf adrenergik, termasuk iris.Karena upaya mereka dalam membangun metodologi yang diperlukan untuk melokalisasi dopamin, norepinefrin, dan serotonin dalam sistem saraf pusat, Carlsson dan Hillarp mampu memberikan bukti tak terbantahkan untuk melawan kritik yang diangkat oleh rekan-rekan mereka. Akibatnya, air pasang mulai berubah, dan peran diduga dari amina biogenik dalam fungsi otak mulai diterima sebagai fakta. Selama penelitian ini, Carlsson juga mengamati bahwa di depleting toko katekolamin, reserpin diproduksi gejala Parkinson-seperti, misalnya, kekakuan dan ketidakmampuan untuk bereaksi terhadap rangsangan eksternal. Administrasi l-DOPA untuk hewan tidak hanya repleted kadar dopamin, tetapi juga menghasilkan pengurangan gejala Parkinson-seperti. Dari penelitian tersebut, Carlsson menyimpulkan bahwa etiologi penyakit Parkinson melibatkan penipisan selektif kadar dopamin di substansia nigra otak, yang mengarah ke kegagalan dalam rilis dopamin. Atas dasar kerja elegan oleh Arvid Carlsson dan timnya, penggunaan l-DOPA dalam pengobatan penyakit Parkinson dilembagakan (Carlsson, 1959).prestasi Carlsson menempatkan pengembangan sejumlah obat psikotropika di jalur cepat. Dia mampu mengambil keuntungan dari pekerjaan Axelrod sebelumnya dengan menunjukkan bahwa imipramine antidepresan, blocker prototipe dari uptake1 norepinefrin, menghambat reuptake serotonin, seperti yang dilakukan sejumlah antidepresan lainnya. Menyadari peran penting bahwa serotonin bisa bermain dalam fungsi otak, Carlsson dan rekan-rekannya juga mengembangkan agen yang berbeda-beda akan memblokir penyerapan neuronal serotonin tanpa mempengaruhi penyerapan norepinefrin.Penyelidikan ini akhirnya akan bertanggung jawab untuk pengembangan SSRI (Carlsson, 2001).Agen pertama seperti yang berguna dengan aktivitas antidepresan yang dihasilkan disebut zimelidine. Setelah jarang namun serius efek samping menyebabkan penarikan dari pasar, beberapa SSRI lainnya dikembangkan, termasuk sertraline (Zoloft), fluoxetine (Prozac), dan paroxetine. Karena obat ini tidak hanya berguna pada pasien depresi tetapi juga dapat mengurangi gejala kecemasan, SSRI merupakan terobosan besar dalam farmakoterapi berdasarkan kemampuan mereka untuk mengubah kepribadian individu dengan masalah psikologis. Obat-obatan banyak diresepkan demikian meningkatkan kualitas hidup dan memungkinkan pasien untuk berfungsi dengan cara yang lebih produktif.Banyak studi awal dari kerja obat pada saraf perifer sewenang-wenang diekstrapolasi ke sistem saraf pusat karena kesamaan diamati antara sintesis, metabolisme, dan pelepasan neurotransmiter di kedua sistem. Carlsson memberikan bukti sulit untuk membenarkan gagasan ini dengan menunjukkan bahwa agen farmakologis tertentu bisa menghasilkan perubahan kimia dalam otak yang berkorelasi dengan perubahan perilaku. Carlsson dan rekan-rekannya juga bertanggung jawab untuk pemijahan penelitian selanjutnya yang mengungkapkan bahwa penyakit syaraf dan kejiwaan utama tertentu yang terkait dengan penyimpangan dopamin signaling. Kami telah dianggap sebagai penyakit Parkinson, yang sekarang dirawat oleh repleting tingkat dopamin otak. Selain itu, saat ini digunakan obat antipsikotik memblokir subclass dari reseptor dopamin, dan Attention Deficit Disorder secara efektif diobati dengan Ritalin dengan meningkatkan pelepasan dopamin. Dengan demikian, kontribusi tak ternilai Carlsson ini menunjukkan bagaimana pemahaman yang lebih dalam fungsi kompleks otak dapat mengarah pada pengembangan obat yang lebih selektif dan efektif untuk mengobati berbagai penyakit saraf. Untuk ini kontribusi ilmiah fundamental, Arvid Carlsson dianugerahi Hadiah Nobel pada tahun 2000. 
.
http://pharmrev.aspetjournals.org/content/59/4/289.full


http://pubs.acs.org/subscribe/archive/mdd/v04/i05/html/05timeline.html